Куро-о Макото (Даллас, США) рассказал о продолжении исследований открытого им гена долголетия мышей Klotho. Мутация гена приводит к синдрому преждевременного старения, а сверхэкспрессия — к продлению жизни. Продукт гена — пептидный гормон, вырабатываемый в почках и являющийся корецептором образующегося в костном мозге ростового фактора FGF23, снижающего реабсорбцию фосфата почками (фосфатурия), биосинтез витамина Д, а также синтез и секрецию паратгормона паращитовидной железой. Эффект выключения гена Klotho можно уменьшить, если содержать животных на диете, обедненной фосфатом (0.02% вместо нормы 0.54%). Также показано, что диета с низким содержанием фосфата увеличивает продолжительность жизни дрозофилы. Чем меньше фосфата обнаруживается в крови конкретного вида млекопитающих, тем выше видовая продолжительность жизни. У человека более высокие уровни фосфатов в сыворотке сопряжены с бoль
Эрик Буланжер (Лилль, Франция) доложил о роли продуктов гликирования в старении. Неферментативное взаимодействие сахаров и белков (точнее аминокислотных остатков лизина и аспарагина), приводит к образованию токсичных соединений AGEs. Они увеличивают проницаемость и жесткость сосудов, вызывая субэндотелиальный фиброз. Кроме того, особые AGE-рецепторы распознают данные продукты, запуская воспалительные реакции, опосредованные транскрипционным фактором NF-kB. Видовая продолжительность жизни коррелирует со скоростью накопления AGEs. Данные процессы имеют место не только при естественном старении, но также при диабете и почечной недостаточности. AGEs образуются и при термической обработке пищи, придавая ей характерный цвет. Как оказалось, до 10% AGEs из пищи могут адсорбироваться организмом. Пища, приготовленная в Фастфуд, содержит на порядок больше AGEs, чем приготовленная в домашних условиях. Ограничение калорийности пищи значительно уменьшает накопление в тканях организма AGEs.
Тему продолжил автор теории «отработанной сомы» (disposable soma theory) Том Кирквуд (НьюКастл), уточнивший причину связи размеров тела и видовой продолжительности жизни. Как известно, чем крупнее животное во взрослом состоянии, тем больше его видовая продолжительность жизни. Короткоживущие мелкие животные имеют высокий уровень метаболизма, репродукции, большую частоту сердечных сокращений и дыхания, почечной фильтрации, трансляции мРНК, ускоренные темпы развития и роста, циклы мышечного сокращения и перистальтики кишечника, повышенное время жизни эритроцитов и альбумина плазмы крови. В то же время, крупные животные являются более защищенными от внешних причин смерти, так как они легче противостоят хищникам, климатическим перепадам, имеют замедленный метаболизм, лучше переживают периоды недостатка пищи и воды в связи с бoльшими их запасами в организме. Однако дело не в массе тела как таковой. Большие размеры тела способствуют снижению вероятности гибели по внешним причинам, на популяционном уровне уменьшая отбор в пользу ранней плодовитости, что приводит к замедлению процесса старения и увеличению продолжительности жизни. Эту точку зрения подтверждает наблюдение, согласно которому летучие мыши являются одними из наиболее долгоживущих млекопитающих, обладая способностью избегать хищников благодаря полету. Например, мелкая летучая мышь Myotis brandti, имеющая вес всего 7 г, в дикой природе доживает до 41 года. Имеющие одинаковый размер сумчатые млекопитающие наземный опоссум и карликовая сумчатая летяга Petaurus breviceps в лабораторных условиях живут разный срок: до 5 и 18 лет, соответственно. При этом опоссум достигает первой репродукции в 5 мес. и оставляет 25-30 потомков в год, тогда как сумчатая летяга созревает к 11 мес. и дает лишь 4-5 потомков в год.
Классик эволюционной теории старения Робин Холлидей (Канберра, Австралия) отметил, что системы поддержания организма зависят от огромного количества генов, участвующих в процессах: репарации ДНК; защиты от активных форм кислорода; удаления дефектных белков; исправления ошибок при синтезе макромолекул; иммунного ответа; детоксификации (Р450 суперсемейство); стабильности дифференцированных клеток; заживлении ран, свертывании крови, сращивании переломов костей и порванных связок; физиологического гомеостаза; контроля температуры тела; апоптоза; накопления жира; репарации белков; восстановления окисленных аминокислот; опосредованных стресс-белками, шаперонами процессах; груминге – чистке покровов (млекопитающие, птицы). Естественный отбор «синхронизирует» различные причины старения. Как это происходит? При низком уровне смертности по внешним причинам замедляется развитие, позже наступает половое созревание, оставляется меньшее количество потомком, масса тела как правило больше, продолжительность жизни дольше. При высокой смертности развитие ускоряется, раньше наступает половое созревание, оставляется большое количество потомков, размеры тела мелкие, продолжительность жизни короткая.
Леонард Хейфлик (Сан-Франциско, США), в 1961 году открывший старение клетки in vitro, высказал мнение, что в самом общем смысле старение можно охарактеризовать как потерю молекулярных структур (а, следовательно, функций), вызванную термодинамической нестабильностью сложных макромолекул. В этом смысле старение представляет собой увеличение энтропии, которая в новой интерпретации 2-го закона термодинамики определяется как тенденция к рассеиванию концентрированной энергии, несмотря на то открыта или закрыта система. Предотвращение или восстановление разрыва химических связей путем репарации, синтеза или замены является необходимым условием для поддержания существования особи вида, по крайней мере, до тех пор, пока индивидуум не достиг репродуктивного успеха. Таким образом, старение — это системная стохастическая утрата точности воспроизведения молекул, которая превышает возможности систем репарации и поддержания. После достижения репродуктивного успеха подобное нарушение молекулярного баланса проявляется и на более высоких уровнях организации живой материи. Постепенная утрата точности воспроизведения макромолекул повышает чувствительность к возраст-ассоциированным заболеваниям и к различным причинам гибели. Продолжительность жизни представляет собой превышение «гарантированного» физиологического резерва, запрограммированного в геноме и достигаемого во время репродуктивного созревания. Эта избыточность обеспечивается естественным отбором для максимизации вероятности дожития до возраста репродуктивного успеха. С этих точек зрения старение и продолжительность жизни являются разнонаправленными процессами. Старение — случайный катаболический процесс, а детерминация продолжительности жизни — запрограммированный в геноме анаболический процесс. По Л.Хейфлику, необходимо различать старение и возрастзависимые патологии, поскольку: 1) старение наблюдается у любого животного, достигающего в зрелости фиксированных размеров тела; 2) возрастные изменения пересекают практически все видовые барьеры; 3) возрастные изменения наблюдаются у всех представителей вида только после репродуктивного созревания; 4) возрастные изменения наблюдаются в лабораторных условиях даже у отловленных в дикой природе животных, сородичи которых по причине ранней гибели многие поколения не проявляли признаков старения. Поскольку нет генетической программы старения, то нет и универсального биомаркера старения.
Ладислас Роберт (Париж, Франция) доложил об эпигенетической и пост-трансляционной регуляции старения. Старение не является генетически запрограммированным, о чем свидетельствуют различия в возрастзависимых снижении функциональных возможностей. Однако оно связано с изменением экспрессии генов. Эпигенетические изменения — это самоподдерживающиеся структурные модификации хроматина, изменяющие доступность генов для транскрипции. К эпигенетическим механизмам регуляции активности генов относят метилирование ДНК, ацетилирование гистонов, импринтинг, РНК-интерференцию, сайленсинг генов и парамутации. К посттрансляционным механизмам старения можно отнести реакцию Майларда, протеолитическое образование токсичных пептидов и образование перекрестных сшивок в белках межклеточного матрикса эластине и коллагене. Рассмотрим пострансляционные механизмы подробнее. Реакиция Майларда — это неферментативное гликозилирование (гликирование) белков, нуклеотидов и липидов, приводящее к образованию конечных продуктов гликирования (AGE-s), высвобождению свободных радикалов, инактивации белков, цито– и генотоксичности. Матрикриптины – фрагменты расщепления белков внеклеточного матрикса (нефибриллярного коллагена, SPARC, глюкозаминогликанов) под действием металлопротеиназ, обладающие собственной активностью, например по отношению к ангиогенезу. Есть вероятность, что они токсичны. Перекрестные сшивки в эластине являются причиной возрастных изменений в сосудах, легких, коже. Таким образом, старение является производным возрастзависимой модификации и регуляции сложных сетей взаимодействия генов и белков.
Сильвия Ричард-Блум (Лион, Франция) представила доклад о новом системном подходе к следованию старения. Поскольку старение — системное заболевание, для понимания его механизмов необходимо использовать весь арсенал современных информационных технологий. Среди них особое место принадлежит созданию сетей взаимодействия (interaction networks) белков, липидов, углеводов, метаболитов и генов. Первые результаты подобных обобщений уже нашли место в специализированных базах данных IntAct, MINT, MatrixDB. Сети межмолекулярных взаимодействий состоят из узлов (молекул) и связей между ними (links). Те из узлов, которые имеют наибольшее количество связей с остальными, носят название центральных (hubs). В то время как рандомизированное удаление 7% молекул из сети не приводит к ее распаду, целенаправленное изъятие 7% центральных узлов разрушает сеть. Центральные молекулы и гены являются наиболее активными, а значит более других подверженными износу, что может обусловливать старение системы в целом. Примеры сетей взаимодействий при старении уже имеются. Например, установлено, что в мозге молодых и старых индивидуумов различным образом экспрессируются 440 генов, которые группируются в 4 основных модуля: пролиферация и дифференцировка клеток, процессинг белков и иммунитет. Удаление из функциональных сетей генов, для которых экспериментально установлена связь со старением, приводит к полному распаду сетей. Таким образом, это те гены, которые являются ключевыми для стабильности сетей взаимодействия.
Он состоялся 5-9 июля 2009 года во Дворце конгрессов в Париже при небывалом количестве участников — около 6000 делегатов из 82 стран мира. Внушительной была и делегация России — 49 человек.
(19th IAGG World Congress of Gerontology and Geriatrics)
XIX Всемирный геронтологический конгресс
XIX конгресс МАГГ (Париж, 05-09/06/2009)
Геронтологическое общество при РАН / информация / XIX конгресс МАГГ (Париж, 05-09/06/2009)
Комментариев нет:
Отправить комментарий